Nach dem Aufstieg der NSDAP in Thüringen in der zweiten Hälfte der zwanziger Jahre bedeutete die Machtübernahme durch die Nationalsozialisten 1933 eine tiefe Zäsur auch in der Geschichte der Universität Jena. Der 1933 eingeleitete Gleichschaltungsprozess markierte das Ende akademischer Freiheit und universitärer Selbstbestimmung. Um auch bildungsbürgerliche Bevölkerungskreise für ihr politisches Programm zu gewinnen, initiierten die neuen Machthaber 1934 die Umbenennung der Jenaer Hochschule in Friedrich-Schiller-Universität. Nicht nur geistig-intellektuell verlor die Universität in den folgenden Jahren ihre Grundlagen. Die Kriegsjahre brachten zunehmend auch materielle und personelle Einschränkungen, so dass der Lehrbetrieb zum Wintersemester 1944/45 eingestellt wurde. Durch die Bombardierungen in den letzten Kriegswochen wurde neben vielen anderen Jenaer Gebäuden auch das 1858 erbaute Bibliothekshauptgebäude zerstört. Nach dem zweiten Weltkrieg war Jena die erste Universität, die in der Sowjetischen Besatzungszone wiedereröffnet wurde. Aus dem komplexen politischen Interessengeflecht im Vorfeld der Wiedereröffnung ging der Altphilologe Friedrich Zucker als erster Rektor der Universität hervor, der von seinen Gegnern 1948 zum Rücktritt gezwungen wurde. Ab 1972 wurde das ursprünglich für das Zeiss-Kombinat geplante Hochhaus von der Universität, später auch von der Universitätsbibliothek, genutzt. Trotz der ehrgeizig geplanten Dritten Hochschulreform von 1968 verharrte die Universität in der «Ära Honecker» zwischen Innovationsansätzen, ökonomischer Krise und Ressourcenknappheit - bis zur politischen Wende 1989/90.